半月談記者 朱涵

按世界衛生組織的估計，全球約有3.8%的人受抑郁癥困擾。雖然帶個“癥”字，但是抑郁癥的治療格外不易——面對詭譎異常的心魔，科學家也常常有束手之嘆。

不過，從一種看似簡單的“反向思路”出發，中國科學家最近在抑郁癥研究中的突破，讓人看到了烏云的金邊。那么，從這些新研究出發，我們對抑郁的認識，達到了何種程度?壓力的云，又如何釀成抑郁的雨?

抑郁到底是怎么回事?

人腦的重量不過3磅，卻堪稱自然界最精妙的造物之一，科學家形象地稱之為“三磅宇宙”。這片“宇宙”雖不浩瀚，卻有無數電信號與化學分子交織流動，你我的喜怒哀樂、感知理解即孕育其間。不過，如是千變萬化的流動倘有一處“不暢”，對個體來說就是災難性的。那就是進展緩慢、癥狀復雜的精神障礙類疾病，成為凡人頭頂最為壓抑的一朵烏云。

若說精神障礙類疾病中最為人熟悉的一類，大概就要數抑郁癥了，但醫學界一直找不到太好的治療辦法。傳統的抗抑郁藥物，每每存在用藥周期長、起效慢、僅部分患者獲益等問題。說明這些藥物可能只是在間接發揮作用，并未觸及抑郁癥真正的“核心機制”。

截至目前，求解抑郁癥治療難題，臨床精神病學邁出的最重要一步，是一項“無心插柳”的發現——低劑量的麻醉劑氯胺酮居然有快速且長效的抗抑郁作用。不過，再進一步，就難于登天了。

如果倒過來想一想呢?氯胺酮是在大腦的哪一個區域起效的?

這就是浙江大學醫學院胡海嵐教授團隊的思路。他們的研究鎖定的，就是這樣一個奇妙的區域，大腦皮層下的一個小小核團——外側韁核。

胡海嵐研究團隊合影

名字里帶個“韁”字，外側韁核勒住的，其實是我們的種種“快樂”。它易為各種負面情緒所激活，一旦激活，又會影響大腦調節相關情緒的多巴胺神經元。與讓人快樂的“獎賞中心”相對，它也被叫做大腦中的“反獎賞中心”。

那么，我們能拿“反獎賞中心”怎么辦呢?

抗抑郁，奧秘在哪里?

生命科學做實驗，還得從小鼠開始。

胡海嵐團隊發現，在抑郁癥小鼠模型中，外側韁核神經元的放電方式發生顯著變化。如果說正常小鼠的放電模式是單次放電，抑郁癥小鼠的放電則密集如簇，就像“霰彈槍”變成“機關槍”。這種放大的信號使得“反獎賞中心”的威力大大增強，完全壓制住獎賞中心里面的多巴胺神經元，進而導致快感缺失和行為絕望的抑郁癥核心癥狀。這項研究，在國際上首次建立了韁核神經元活動與抑郁情緒的分子聯系。

小鼠LHb中的神經元（紅色）和星形膠質細胞（綠色）的病毒熒光表達圖

2018年，發現氯胺酮快速抗抑郁機制;2023年，發現氯胺酮長效抗抑郁機制……胡海嵐團隊不斷推進對氯胺酮與外側韁核之間隱秘而重要關聯的認識，直到2024年，氯胺酮特異性起效的初始靶點和神經學基礎被發現——如果把氯胺酮在腦內的作用比作打保齡球，外側韁核神經元的NMDA受體(中樞神經系統內一類重要的興奮性氨基酸受體)就是其中的“1號球瓶”，氯胺酮正是在推倒“1號球瓶”后，觸發了其他“球瓶”的系列反應，進而扭轉了抑郁癥的局面。

這一系列發現，讓團隊構建起以“外側韁核NMDA受體”為核心的氯胺酮抗抑郁理論，多個治療新靶點也在這一理論的分析中清晰起來。

此前，抑郁癥臨床治療的常見手段——深部腦刺激(DBS)很少注意到韁核腦區。自2018年胡海嵐團隊發文指出外側韁核的重要地位以來，臨床上開展了更大樣本的韁核DBS治療抑郁的研究。上海瑞金醫院和北京301醫院利用DBS抑制韁核放電，嘗試對13例難治型抑郁患者進行治療，其中11例取得顯著療效。

壓力如何讓人抑郁?

大致明白了抑郁在哪里形成，科學家肯定不會滿足。進一步的問題就是，抑郁何以形成?

這個問題，簡單回答倒也不難：頻繁而持續的壓力，就是抑郁的最常見誘因。

結束一場緊張的考試，寫完一份棘手的報告，當你坐下來想聽點音樂放松一下時，你的大腦其實還處于壓力籠罩下——大腦的應激反應并不會在壓力解除時立刻停止。就像在平靜的湖面投入一塊石頭，漣漪要過一段時間才會漸漸消失。

不過，壓力的“漣漪”是怎么擴散的呢?這就是胡海嵐團隊一項最新研究試圖回答的問題。他們發現，大腦中有一家“壓力電臺”，有三位“主播”坐鎮，除了剛才我們已經有點了解的外側韁核神經元，還有藍斑核(LC)去甲腎上腺素能神經元和LHb星形膠質細胞。當壓力來臨，三位“主播”跨腦區聯動“播送”壓力信息，尤其是LHb星形膠質細胞的播送尤其“聲情并茂”，令短暫的壓力刺激轉化為持續時間更長的神經元活動。這種“齊心協力”的響應機制，為長期壓力積累觸發抑郁情緒埋下了隱患。

“了解大腦是如何響應壓力的，有助于我們更好地理解抑郁。”胡海嵐說，“在臨床上，這項研究有望為我們進行壓力管理、抑郁預防和治療提供新的靶點。比如在面臨壓力時，設法利用藥物預先阻斷星形膠質細胞的激活，就有可能預防抑郁，讓抑郁癥也成為一件‘可控’的事。”

難以捉摸的抑郁，有可能真正成為一種可以控制的慢性病，逐步獲得有效的治療嗎?胡海嵐和她的同事們，愿意做更多的努力，為抑郁癥治療貢獻更大的力量。

編輯：范鐘秀